20 noviembre 2012

Hormonas y el Premio Nobel de Química 2012


Modelo de un receptor acoplado a una proteína G
El Premio Nobel de Química 2012 ha sido galardonado a dos investigadores que con su trabajo han permitido conocer el funcionamiento de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Así escrito parece algo ajeno a la vida diaria; sin embargo, se estima que la mitad de los medicamentos que utilizamos actúan a través de uno de estos receptores. Conocer su mecanismo implica poder controlar sus efectos y diseñar nuevos medicamentos más efectivos y sin efectos secundarios.


Figura 1.- Receptor GPCR en azul, con la hormona en amarillo, interaccionando con la proteína G, en gama de rojos-marrones. Copyright The Royal Swedish Academy of Sciences.

 



MensajeroCualquier alteración en nuestro cuerpo provoca una respuesta que tiene como misión corregir o subsanar dicha alteración para volver a alcanzar el equilibrio que permite a nuestro organismo funcionar correctamente. Esto es posible gracias al complejo sistema de mensajería que ha desarrollado nuestro cuerpo en el que las hormonas actúan de mensajeros entre los diferentes tejidos. Las hormonas llevan a cabo esta función gracias a la presencia de receptores específicos que transmiten su mensaje y ponen en marcha la respuesta adecuada. Hay varios tipos de receptores y uno de ellos son los receptores acoplados a proteínas G (GPCR).



El mensaje transmitido por las hormonas debe alcanzar el interior celular, porque es ahí donde comienza la respuesta. Dependiendo de la naturaleza química de la hormona, ésta puede entrar en la célula o se queda en la puerta. Esto es así porque la célula está rodeada de una muralla denominada membrana plasmática. A modo gráfico, podemos imaginar una gota de agua rodeada de una capa de grasa: de forma similar la membrana plasmática, que es una doble capa de lípidos (grasa), protege la célula. La membrana controla muy exhaustivamente las moléculas que salen y entran de la célula y sólo unas pocas privilegiadas se escapan de este control: las moléculas lipofílicas (las que se disuelven en grasa).



Célula del corazón y del páncreas con la membrana teñida

Figura 2.- Célula del corazón (cardiomiocito-izquierda) y dos células del páncreas (células dentro de un islote-derecha). En ambas imágenes se ven en color moléculas presentes en la membrana plasmática, lo que sirve para localizar la membrana.



La mayor parte de las hormonas no pueden pasar al interior celular, por lo que sus receptores se encuentran insertados en la membrana plasmática, con partes fuera y dentro de la célula. De esta manera interacciona con la hormona por fuera, cambia de conformación e interacciona con otras moléculas por dentro, lo que empieza el baile de activaciones que pone en marcha la respuesta de la célula. 
 


Modelo de la bicapa lipídica

Figura 3.- Modelo de la membrana plasmática. Ésta consta de dos capas de lípidos (bolas rojas y cadenas amarillas) entre las que están insertadas multitud de proteínas (azul). Algunas de estas proteínas son receptores para hormonas.




Los GPCR son una familia de más de 800 receptores que están insertados en la membrana plasmática de las células y que transmiten el mensaje al interior celular. Por ejemplo, el receptor de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), cuyos niveles en sangre están relacionados con la duración del embarazo. Los receptores de CRH están en el punto de mira para el desarrollo de medicamentos para el tratamiento de la ansiedad y la depresión.

 



Reanimación tras parada cardiacaOtra hormona cuyos receptores son GPCR es la adrenalina. Su uso terapéutico incluye el tratamiento rápido de “shocks” anafilácticos, como los que suceden cuando se tiene una reacción alérgica fuerte. También puede ayudar en la reanimación tras una parada cardiorrespiratoria. De hecho es lo que se inyecta al mismo tiempo que se trata de reanimar al paciente utilizando el desfibrilador (placas de reanimación), situación muy habitual en las series de médicos en TV.





Figura 4.- Protocolo de reanimación tras
una parada cardiorrespiratoria



Los GPCR tienen una gran parte de su estructura dentro de la membrana. De hecho se denominan receptores de 7 dominios transmembrana, porque la atraviesan este número de veces (hélices azules en la figura 1). Cuando se une la hormona, los GPCR cambian de forma y esto hace que la denominada proteína G se una a ellos en la cara intracelular del receptor y se active. Esta proteína G tiene 3 componentes (subunidades): alfa (a), beta (b) y gamma (g). Tras la activación, la proteína G se divide en dos: por una parte alfa, y por otra beta-gamma. Éstas se despegan del receptor y activan otras proteínas de la célula, lo que al final desencadena la respuesta celular esperada. Por cada receptor GPCR activado por una hormona, hay muchas proteínas G que se activan, lo que significa una gran amplificación del mensaje inicial.





Mecanismo de acción de los GPCR

Figura 5.- Mecanismo de acción de los receptores acoplados a proteínas G. Traducido al español del original, copyright de The Royal Swedish Academy of Sciences.


Dado el tamaño de la familia de los GPCR y su implicación en prácticamente todas las funciones biológicas, éstos están siendo el objeto de intenso estudio. Además, se está dedicando un importante esfuerzo en el diseño de fármacos específicos para cada GPCR. Esto nos da una idea de la magnitud del descubrimiento por el que Robert J. Lefkowitz y Brian K. Kobilka han recibido el premio Nobel de Química 2012.



Referencias y más información
- “Corticotropin Releasing Hormone - A GPCR Drug Target”. CF Hemley, A McCluskey, PA Keller. 2007. Current Drug Targets, 8: 105-115.
- Fundación Nobel:
- Modern Drug Discovery
- Medicina Molecular. Hospital Vigen de las Nieves
- Artículo del significado económico de los GPCR
- Empresa tecnológica de diseño de moléculas para diagnóstico